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Estratégias de direcionamento para doenças ósseas: vias de sinalização e estudos clínicos

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Jul 27, 2023

Estratégias de direcionamento para doenças ósseas: vias de sinalização e estudos clínicos

Transdução de Sinal e Terapia Alvo

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 8, Número do artigo: 202 (2023) Citar este artigo

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Desde a proposta do conceito de bala mágica de Paul Ehrlich há mais de 100 anos, ocorreram enormes avanços na terapia direcionada. Desde o anticorpo seletivo inicial, a antitoxina até a administração de drogas direcionadas que surgiram nas últimas décadas, uma eficácia terapêutica mais precisa é obtida em locais patológicos específicos de doenças clínicas. Como um tecido mineralizado altamente picnótico com fluxo sanguíneo reduzido, o osso é caracterizado por um complexo mecanismo de remodelação e regulação homeostática, o que torna a terapia medicamentosa para doenças esqueléticas mais desafiadora do que outros tecidos. A terapia direcionada ao osso tem sido considerada uma abordagem terapêutica promissora para lidar com essas desvantagens. Com o aprofundamento da compreensão da biologia óssea, surgiram no horizonte melhorias em alguns medicamentos direcionados ao osso estabelecidos e novos alvos terapêuticos para medicamentos e entregas. Nesta revisão, fornecemos um resumo panorâmico dos recentes avanços nas estratégias terapêuticas baseadas no direcionamento ósseo. Destacamos as estratégias de direcionamento baseadas na estrutura óssea e na biologia da remodelação. Para agentes terapêuticos direcionados ao osso, além das melhorias dos ligantes clássicos denosumabe, romosozumabe e PTH1R, a regulação potencial do processo de remodelação visando outras expressões-chave da membrana, crosstalk celular e expressão gênica de todas as células ósseas foi explorada. Para administração de drogas direcionadas ao osso, diferentes estratégias de entrega direcionadas à matriz óssea, medula óssea e células ósseas específicas são resumidas com uma comparação entre diferentes ligantes de direcionamento. Em última análise, esta revisão irá resumir os recentes avanços na tradução clínica de terapias direcionadas ao osso e fornecer uma perspectiva sobre os desafios para a aplicação da terapia direcionada ao osso na clínica e as tendências futuras nesta área.

O osso é uma estrutura sólida em perpétua renovação com funções cruciais como suporte cinemático, proteção visceral e regulação da hematopoiese e equilíbrio mineral.1 A manutenção dessas funções depende da massa e força óssea normal, que são alcançadas por meio da remodelação óssea. Doenças esqueléticas, como a osteoporose, geralmente são acompanhadas por remodelação óssea anormal, na qual a reabsorção óssea mediada por osteoclastos prepondera sobre a formação óssea mediada por osteoblastos, levando à diminuição da massa óssea, deterioração da microestrutura e aumento do risco de fratura frágil.2 À luz do mecanismo patológico desconcertante subjacente à remodelação anormal, a terapia de alívio dos sintomas por anti-reabsorção e pró-formação é a principal escolha, além dos suplementos de cálcio elementar e vitamina D.

Desde a proposta do conceito de "bala mágica" de Paul Ehrlich há mais de 100 anos, grandes avanços ocorreram em drogas que visam estruturas celulares pretendidas. SERMs), inibidores do ativador do receptor do fator nuclear kB (RANK) (RANKL) e medicamentos anabolizantes, como os ligantes do receptor do hormônio paratireóideo tipo 1 (PTH1R), inibidores da esclerostina, surgiram com eficácia demonstrada no tratamento de doenças caracterizadas por problemas ósseos anormais remodelação.4,5 No entanto, a melhora nos parâmetros ósseos por esses agentes não implica simplesmente em uma recuperação da remodelação óssea normal, como é observado pela supressão concomitante de agentes anti-reabsorção à formação óssea ou um leve aumento na reabsorção óssea por agentes anabolizantes.6,7 Além disso, efeitos colaterais como osteonecrose,8 fraturas rebote,9 eventos cardiovasculares10 e gênese do osteossarcoma11 impedem o gerenciamento eficaz a longo prazo de doenças ósseas, o que ressalta a necessidade de melhorar esses alvos estabelecidos para resultados mais precisos terapia.

10 nuclei) than in small mOCs, indicating its fusion-mediating ability.182 Furthermore, as mentioned above, S1PR3 on osteoblasts can receive mOC-derived coupling signals to stimulate osteogenesis.181 Administration of FTY-720 (Fig. 7c), a nonspecific S1PR1 agonist, was also demonstrated to reverse bone loss in OVX mice.183 These results indicate the potential to target S1PR for therapeutic interventions./p> alendronate > ibandronate=risedronate> etidronate (Fig. 7b).243 Russell et al. further demonstrated that the nitrogen side groups could directly bind to the hydroxyl groups on the HAP surface.244 Both the angle and distance of the N-H-O bond can alter their binding, and the optimal affinity is reached with a bond angle of approximately 125° and a bond distance of 3 Å, which can explain the higher affinity of alendronate (132°, 2.7 Å). In addition, the binding affinity is also influenced by changes in the zeta potential of the HAP surface after the adsorption of BPs. The positively charged nitrogen-containing R2 can turn the charge on the surface of HAP into a more positive potential, thus attracting more negatively charged phosphonate groups and enhancing the binding capacity. Additionally, an alteration of the R2 group can result in different antiresorptive effects, depending on whether the side chain contains nitrogen and its structure. BPs with a nitrogen heterocyclic ring of R2 (such as risedronate and zoledronate) tend to be the most potent, while BPs with a basic primary nitrogen atom in an alkyl chain (e.g., alendronate and pamidronate) are inferior to BPs with more highly substituted nitrogen, such as ibandronate, whereas they all surpass BPs with no nitrogen in R2 (e.g., clodronate and etidronate)./p> 3 years), muscle strength, cognitive development, et al.296 Moreover, it is well-tolerated and has mild to moderate treatment-related adverse responses.296/p>

3.0.CO;2-3" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1097-0142%2820011015%2992%3A8%3C2181%3A%3AAID-CNCR1561%3E3.0.CO%3B2-3" aria-label="Article reference 231" data-doi="10.1002/1097-0142(20011015)92:83.0.CO;2-3"Article CAS PubMed Google Scholar /p>