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A amplificação focal do número de cópias é um evento oncogênico. Embora estudos recentes tenham revelado a estrutura complexa1,2,3 e as trajetórias evolutivas4 dos amplicons oncogênicos, sua origem permanece pouco compreendida. Aqui, mostramos que as amplificações focais no câncer de mama frequentemente derivam de um mecanismo - que denominamos amplificação de ponte de translocação - envolvendo translocações intercromossômicas que levam à formação e quebra de pontes cromossômicas dicêntricas. Em 780 genomas de câncer de mama, observamos que as amplificações focais são frequentemente conectadas umas às outras por translocações intercromossômicas em seus limites. A análise subseqüente indica o seguinte modelo: a vizinhança do oncogene é translocada em G1 criando um cromossomo dicêntrico, o cromossomo dicêntrico é replicado e, à medida que os cromossomos irmãos dicêntricos se segregam durante a mitose, uma ponte cromossômica é formada e então quebrada, com fragmentos muitas vezes sendo circularizados em extracromossômicos DNAs. Este modelo explica as amplificações dos principais oncogenes, incluindo ERBB2 e CCND1. Limites de amplificação recorrentes e hotspots de rearranjo correlacionam-se com a ligação do receptor de estrogênio em células de câncer de mama. Experimentalmente, o tratamento com estrogênio induz quebras de fita dupla de DNA nas regiões-alvo do receptor de estrogênio que são reparadas por translocações, sugerindo um papel do estrogênio na geração das translocações iniciais. Uma análise pan-câncer revela vieses específicos do tecido nos mecanismos que iniciam as amplificações focais, com o ciclo quebra-fusão-ponte predominante em alguns e a amplificação translocação-ponte em outros, provavelmente devido ao tempo diferente do reparo da quebra do DNA. Nossos resultados identificam um modo comum de amplificação do oncogene e propõem o estrogênio como sua origem mecanicista no câncer de mama.

A amplificação do número de cópias é um modo comum de ativação oncogênica no câncer1. Em contraste com ganhos de número de cópias em grande escala, como aneuploidias em escala de braço cromossômico, amplificações de oncogenes são frequentemente focais com alta amplitude5,6, sugerindo mecanismos causais distintos. Trabalhos anteriores estabeleceram que as células cancerígenas podem seguir diferentes caminhos evolutivos para adquirir amplificação de número de cópias de alto nível. Em alguns casos, os oncogenes são amplificados linearmente após uma única quebra de fita dupla (DSB) de DNA através do ciclo de quebra-fusão-ponte (BFB)2 - ciclos iterativos de quebra cromossômica, replicação de DNA, fusão de cromátides irmãs e formação de pontes cromossômicas dicêntricas que resulta em outra quebra. Mais recentemente, foi demonstrado que amplificações de alto nível também podem se originar da cromotripse, fenômeno de fragmentação e rearranjo cromossômico maciço, por meio da formação de DNAs circulares extracromossômicos3,7,8,9,10,11 (ecDNAs). Os ciclos de cromotripse e BFB são frequentemente interligados porque a cromotripse pode gerar quebras de DNA que iniciam os BFBs e o ciclo de BFB pode precipitar a cromotripse4,12,13. Apesar desses avanços, os eventos mutacionais iniciais que levam às amplificações focais do oncogene permanecem pouco compreendidos.

O câncer de mama é um dos tipos de câncer em que a amplificação focal de oncogenes tem papel crucial na oncogênese14. Em muitos cânceres de mama, oncogenes genuínos como HER2 (também conhecido como ERBB2) e ciclina D1 (CCND1) sofrem amplificação focal, definindo subgrupos clinicamente relevantes14,15. Essas amplificações focais ocorrem tipicamente no início da oncogênese mamária, provavelmente contribuindo para a transição de hiperplasia ductal atípica para carcinoma ductal in situ16,17. O surgimento tardio de amplificações focais durante o tratamento também foi relatado18, sugerindo sua relação com os processos mutacionais em andamento nas células cancerígenas. Apesar da importância das amplificações focais no câncer de mama, ainda não está claro como a célula de origem adquire os amplicons e se esse processo está associado a fatores de risco para o câncer de mama.

5 as concerning and >10 as serious collinearity issues65./p>9). The background represents the bins that do not contain amplification boundaries. All epigenomic features were from MCF7 cells, except for TOP2B (from MCF10A cells). DHS, DNase I hypersensitivity sites. c. Pearson's correlation coefficients between the ERα binding in MCF7 cells and in tissues, including multiple breast cancer samples and normal luminal breast epithelial cells from a previous study (Supplementary Table 3). The analysis is based on 1 Mbp-sized genome-wide bins. d. Assessment of multicollinearity between the epigenomic features by variant inflation factor (VIF; Methods). Some variables showed moderate degree of multicollinearity (VIF 3−5) although others including E2-ERα showed low degree of multicollinearity (VIF < 3). Given these reassuring features, we performed multivariate linear mixed-effect model (panel e), as an adjunct analysis. e. Predictors of amplification boundaries in the multivariate linear mixed-effect model, by the ER status. 100 Kbp-sized genome-wide bins were used in this analysis. Raw p-values from two-sided test are shown. f. A greater cumulative E2-ERα binding is observed in the 100-Kbp bins with more frequent overlaps with the focal amplification boundaries. E2-ERα ChIP-seq data from MCF7 cell line was used in this analysis. Box plots indicate median (thick line), first and third quartiles (edges), and 1.5× of interquartile range (whiskers). Statistical significance was determined by the one-sided rank sum test. g. Binding intensity (fold enrichment) of E2-treated ERα, CTCF, FOXA1, and GATA3 in MCF7 cells based on the 1 Mbp-sized genomic bins with different levels of overlap with the focal amplification boundaries (upper panel). The numbers of genomic bins used in each category are as follows: n = 25663 (recurrence = 0), 4334 (1−3), 118 (4−6), and 39 (≥7). Box plots indicate median (thick line), first and third quartiles (edges), and 1.5x of interquartile range (whiskers). A statistically significant increase in the binding intensity of E2-treated ERα was observed with increasing recurrence of amplification boundaries (p = 2.8 × 10−6, one-sided Wilcoxon's rank sum test). Genomic distances from the bins containing the amplification boundaries to the strong binding peaks (top 10%) of E2-ERα, CTCF, FOXA1, and GATA3 in MCF7 cells (lower panel). Black dots indicate median, and the vertical lines indicate the range between first and third quartiles. h. Enrichment of different classes of variants with respect to the expected values under the assumption of uniform distribution in 100-Kbp genomic bins within 5-Mbp window for each E2-induced ERα peak locus. Statistical significance was assessed by one-sided Fisher's exact test. i. Relative density of amplification boundaries, SVs, and indels by their subgroups around the E2-ERα peaks (±50-Kbp window from the center of the peak). Here, the amplification boundary hotspots were defined as 100-Kbp bins supported by >4 tumors. Number of variants used in the analysis was marked on the right. HRP, HR-proficient tumors; HRD, HR-deficient tumors. j. Subgroup analyses of the relationship between the SV hotspots of the unamplified regions and the frequency of E2-ERα binding peaks in the regions (related to Fig. 3c). A positive correlation between the E2-ERα peaks and the unamplified SV hotspots is observed among the HR-proficient tumors. In contrast, the trend is not found in HR-deficient tumors./p> 4-fold change by the E2 treatment) between the induced breaks and the prey regions in the T47D cells./p>3 fold (from 22 to 69; odds ratio: 1.87 compared to the background; p = 0.009 by Fisher's exact test, two-sided) in the purple shadow region (chr17:38,450,000-38,750,000). E2-induced HTGTS translocation hotspots, prominent E2-ERα binding peaks, and the telomeric boundary of the ERBB2 amplicons well overlapped each other, suggesting E2-induced, ERα-mediated fragility as the mechanism of initial translocation that led to the TB amplification. Local DNA fragmentation and segmental loss after the chromosome bridge breakage could explain the tumors with more proximal boundaries. b. A similar example of CCND1 (orange shadow) amplification and its neighborhood. The HTGTS translocation breakpoints were from the experiments using sgRARA. E2 treatment also increased the frequency of translocations from 14 to 40 in the region around SHANK2 (chr11:70,300,000-71,000,000; purple shadow), but this was not significantly larger than the background increase (odds ratio: 1.70; p = 0.09 by two-sided Fisher's exact test). Further discussions in Supplementary Fig. 7. c. An example of unamplified SV hotspot in GATA3, which overlaps with the E2-induced HTGTS translocation hotspot. d. Another example of unamplified SV hotspot in FOXA1./p>