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Dec 05, 2023

deleção do autismo

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 593 (2023) Citar este artigo

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CHD8 codifica a proteína 8 de ligação ao DNA da helicase do cromodomínio e sua mutação é um fator de risco altamente penetrante para o transtorno do espectro autista (TEA). CHD8 serve como um regulador transcricional chave com base na sua atividade de remodelação da cromatina e, assim, controla a proliferação e diferenciação de células progenitoras neurais. No entanto, a função de CHD8 em neurônios pós-mitóticos e no cérebro adulto ainda não está clara. Aqui, mostramos que a deleção homozigótica de Chd8 em neurônios pós-mitóticos de camundongos resulta na regulação negativa da expressão de genes neuronais, bem como altera a expressão de genes dependentes de atividade induzidos pela despolarização neuronal mediada por KCl. Além disso, a ablação homozigótica de CHD8 em camundongos adultos foi associada à atenuação de respostas transcricionais dependentes de atividade no hipocampo a convulsões induzidas por ácido caínico. Nossos achados implicam o CHD8 na regulação transcricional em neurônios pós-mitóticos e no cérebro adulto, e sugerem que a interrupção dessa função pode contribuir para a patogênese do TEA associada à haploinsuficiência CHD8.

O transtorno do espectro autista (TEA) é uma condição heterogênea definida por déficits na interação social e na comunicação, bem como por comportamentos restritos e repetitivos. Indivíduos com TEA geralmente manifestam sintomas adicionais, como convulsões, ansiedade e deficiência intelectual1. A disfunção sináptica é uma característica fundamental da patologia ASD e também é aparente no cérebro de vários modelos de camundongos da doença2,3,4. A atividade neuronal desencadeada por experiências contribui para a regulação do desenvolvimento sináptico e da função em circuitos neurais, induzindo a transcrição de múltiplos genes5,6, sugerindo que a disfunção dessa regulação transcricional dependente de atividade pode contribuir para o desenvolvimento do TEA.

Mutações no gene que codifica a proteína 8 de ligação ao DNA da helicase do cromodomínio (CHD8) constituem um fator de risco altamente penetrante para TEA7,8. CHD8 é um fator de remodelação da cromatina dependente de ATP que tem como alvo as regiões promotoras de muitos genes, incluindo aqueles de outros genes associados ao TEA, e assim regula sua transcrição9,10,11. Camundongos mutantes heterozigotos Chd8 demonstraram macrocefalia, aumento do comportamento semelhante à ansiedade, comportamento social alterado e déficits cognitivos, mas os fenótipos comportamentais de diferentes linhagens de camundongos mutantes Chd8 gerados por grupos diferentes se sobrepõem apenas parcialmente12,13,14,15,16 ,17. A perda de CHD8 também resulta em proliferação e diferenciação prejudicadas de células precursoras para neurônios excitatórios do prosencéfalo e para células granulares cerebelares durante o desenvolvimento cortical e cerebelar18,19. Além disso, CHD8 desempenha um papel fundamental na diferenciação de oligodendrócitos e mielinização, e sua ablação em células precursoras de oligodendrócitos de camundongos resulta no desenvolvimento de alguns dos fenótipos comportamentais característicos de camundongos mutantes heterozigotos Chd820,21,22. Embora essas várias observações impliquem o CHD8 como um regulador central da proliferação e diferenciação de células progenitoras no cérebro, não se sabe se o CHD8 também desempenha um papel importante nos neurônios pós-mitóticos e no cérebro adulto.

Examinamos agora as consequências da deleção de Chd8 em neurônios pós-mitóticos de camundongos in vitro e no cérebro adulto in vivo com o uso de um sistema de recombinação Cre induzível por tamoxifeno. Descobrimos que CHD8 regula a expressão de genes neuronais e genes dependentes de atividade em neurônios cultivados. Também descobrimos que a deleção de Chd8 no cérebro adulto resulta na regulação negativa da expressão gênica dependente de atividade associada a convulsões induzidas por ácido caínico (KA). Nossos resultados indicam que CHD8 serve como um regulador transcricional não apenas em células progenitoras neurais, mas também em neurônios pós-mitóticos.