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Jun 05, 2023

Uma nova nanopartícula de PLGA teranóstico sensível ao pH para terapia de captura de nêutrons de boro no tratamento de mesotelioma

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 620 (2023) Citar este artigo

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Este estudo visa desenvolver nanopartículas de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) com uma abordagem inovadora guiada por imagem baseada na terapia de captura de nêutrons de boro para o tratamento de mesotelioma. Os resultados aqui relatados demonstram que as nanopartículas de PLGA incorporando cadeias de oligo-histidina e o agente teranóstico duplo Gd/B AT101 podem ser exploradas com sucesso para fornecer uma dose terapêutica de boro para células de mesotelioma, significativamente maior do que em células mesoteliais saudáveis, conforme avaliado por ICP- MS e ressonância magnética. A liberação seletiva é responsiva ao pH aproveitando o pH ligeiramente ácido do ambiente extracelular do tumor e desencadeada pela protonação de grupos imidazólicos da histidina. Após irradiação com nêutrons térmicos, avaliou-se a sobrevivência de células tumorais e saudáveis ​​e a capacidade clonogênica. Os resultados obtidos parecem muito promissores, proporcionando aos pacientes afetados por esta doença rara uma opção terapêutica melhorada, explorando nanopartículas de PLGA.

O mesotelioma maligno (MM) é um tumor agressivo com prognóstico reservado, cuja incidência e mortalidade são função da exposição prévia ao amianto, mesmo após um período de latência de 30 a 50 anos. O MM é reconhecido como uma doença ocupacional rara sem qualquer terapia eficaz, e a sobrevida média após o diagnóstico é inferior a 9-12 meses1,2. MM é um tumor disseminado que se espalha por toda a pleura ou peritônio. As radioterapias convencionais têm eficácia limitada devido a vários tecidos radiossensíveis, que limitam a dose máxima entregue aos nódulos malignos. Atualmente, as terapias direcionadas representam um dos principais focos de pesquisa do câncer, e muitos avanços futuros no tratamento do câncer são esperados a partir dessa abordagem. No entanto, ainda não existe uma terapia eficaz baseada no direcionamento molecular contra o MM. Continua sendo, basicamente, um desafio para os clínicos realizar um diagnóstico precoce de MM devido à falta de conhecimento de biomarcadores precisos de MM. Apesar dos numerosos estudos destinados a encontrar biomarcadores adequados em derrames sanguíneos e pleurais, esses esforços ainda não produziram uma ferramenta diagnóstica eficaz3,4. Portanto, a opção de tratamento padrão continua sendo uma biópsia invasiva seguida de quimioterapia com cisplatina e Pemetrexede, com ou sem Bevacizumab5, com muitos efeitos colaterais e baixa eficácia. Nesse contexto, as nanopartículas poliméricas podem ser uma boa opção para a entrega de drogas e agentes de imagem às células cancerígenas do mesotelioma, melhorando a eficácia terapêutica e diagnóstica e diminuindo a toxicidade fora do alvo6. As nanopartículas podem liberar drogas especificamente no local do tumor devido à maior permeabilidade local e efeito de retenção. Entre os diferentes polímeros biodegradáveis, que recentemente receberam grande atenção, as nanopartículas de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-NPs) foram propostas como agentes de entrega para o tratamento do câncer7,8,9,10. Entre os sistemas de administração de medicamentos aprovados pela FDA dos EUA, os PLGAs são alguns dos polímeros biodegradáveis ​​mais eficazes, devido às suas propriedades de liberação controlada e sustentada, baixa toxicidade e biocompatibilidade com tecidos e células. Neste artigo, carregamos os PLGA-NPs com um composto diagnóstico de terapia dupla carregando um agente de contraste de ressonância magnética (MRI) baseado em Gd e uma fração carborano (aglomerados lipofílicos icosaédricos contendo átomos de boro) usados ​​para Terapia de Captura de Nêutrons (NCT) . A NCT é um exemplo de terapia direcionada com boa eficácia e baixa toxicidade que proporciona uma morte celular seletiva para o tumor11,12,13. Mais especificamente, esta terapia pode combinar irradiação de nêutrons térmicos de baixa energia com a presença de agentes contendo boro nos tecidos patológicos visados. Os nêutrons são capturados pelo 10B não radioativo, desencadeando uma reação nuclear de decaimento liberando partículas alfa e 7Li, causando um alto dano biológico em aproximadamente 10 µm de diâmetro, que é menor que o diâmetro médio de uma célula de mamífero. Portanto, administrando boro e produzindo radiação alfa seletivamente em células doentes, o NCT pode matar as patológicas enquanto poupa os tecidos saudáveis ​​circundantes. Essas características tornam a BNCT um tratamento promissor para metástases difusas e tumores infiltrantes como o mesotelioma, que não podem ser tratados ou são resistentes aos métodos usualmente aplicáveis ​​em uma massa tumoral localizada, como radioterapia convencional ou cirurgia14. A BNCT foi aplicada a melanoma cutâneo, tumores cerebrais, de cabeça e pescoço, e uma grande quantidade de dados clínicos foi coletada através de diferentes ensaios clínicos (fase I/II) realizados no Japão, EUA, Holanda, Suécia, Finlândia, Argentina , e Taiwan15,16. Nakamura e colaboradores desenvolveram recentemente um ácido hialurônico contendo mercaptoundecaidro-closo-dodecaborato de sódio (BSH) especificamente entregue ao MM em modelos pré-clínicos de camundongos17. Além disso, em 2006, um pequeno número de pacientes com MM foi tratado com segurança com BNCT no Japão, alcançando uma atenuação significativa dos sintomas18. No entanto, para alcançar a eficácia da BNCT, os carreadores de boro devem respeitar diferentes condições: (i) baixa toxicidade sistêmica; (ii) alta seletividade para células tumorais; (iii) meia-vida longa dentro do tumor durante o tratamento. Estima-se que aproximadamente 10-30 μg de B por grama de massa tumoral são necessários para alcançar um tratamento eficaz, usando um tempo de irradiação tolerável e uma fonte de nêutrons adequada19. Os dois compostos atualmente usados ​​em testes clínicos são p-borono-l-fenilalanina (BPA) (usado em testes para glioblastoma, câncer de cabeça e pescoço e melanoma) e BSH (projetado para tratamentos de tumores cerebrais). Esses agentes produzem uma relação de concentração de boro tumoral/tecido normal entre 3 e 6, permitindo um tratamento seguro e bastante eficaz. No entanto, é uma opinião generalizada na comunidade científica que uma aplicação clínica mais ampla de BNCT será possível quando a captação em direcionar células tumorais for melhorada19. Como exemplo de uma estratégia de direcionamento bem-sucedida, as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) carregadas com AT101 foram propostas por nosso grupo como um transportador lipídico endógeno para a entrega específica de boro a diferentes tipos de tumores, como melanoma20, metástases pulmonares de mama21 e recentemente mesotelioma22. AT101 (Esquema 1) é um agente duplo contendo uma porção carborano funcionalizada com um agente de contraste à base de Gd. Entre os derivados de boro, os carboranos ocupam uma posição especial tanto por seu alto teor de boro (10 átomos de B) quanto por sua versatilidade química aliada a uma alta estabilidade in vivo23,24,25,26.