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Apr 11, 2023

Investigadores identificam mecanismos por trás da resistência à quimioterapia

Uma equipe multi-institucional liderada por pesquisadores da Northwestern Medicine

Uma equipe de várias instituições liderada por pesquisadores da Northwestern Medicine descobriu novos mecanismos celulares que levam à resistência à quimioterapia em glioblastoma recorrente, de acordo com descobertas publicadas na Science Advances.

O estudo, liderado por Atique Ahmed, PhD, professor associado de Cirurgia Neurológica, destaca um potencial novo alvo terapêutico para pacientes que esgotaram todas as outras opções de tratamento.

Glioblastoma, o tipo mais agressivo e mais comum de câncer cerebral primário, tem uma taxa de sobrevivência de cinco anos de menos de 7 por cento, de acordo com a National Brain Tumor Society. Para os pacientes que respondem inicialmente aos tratamentos de cuidados, incluindo cirurgia seguida de quimioterapia e radioterapia com temozolomida (TMZ), a recorrência é inevitável e o tratamento adicional raramente é eficaz.

A terrível perspectiva para o tratamento é resultado do aumento da plasticidade celular das células de glioblastoma recorrente, o que permite que elas se adaptem ao microambiente do tumor durante o tratamento com TMZ e sobrevivam.

“Esses tratamentos funcionam por um período de tempo e depois geralmente há o que é chamado de 'resistência'; algumas células tumorais são mais resistentes ao tratamento e são essas que acabam voltando a crescer e se tornam mais difíceis de tratar", disse Karan Dixit, MD, professor assistente nas divisões de neuro-oncologia e neurologia hospitalar do Ken and Ruth Davee Department of Neurology. , e co-autor do estudo.

Para identificar os mecanismos subjacentes nas células de glioblastoma que promovem a resistência à TMZ, os investigadores realizaram o sequenciamento de RNA de célula única in vivo de células de glioblastoma de xenoenxerto derivadas do paciente antes, durante e após a terapia com TMZ.

A transcriptômica de célula única revelou nessas células aumento da expressão da subunidade M2 ​​reguladora da ribonucleotídeo redutase (RRM2), um gene crucial para a síntese de DNA, durante o tratamento quimioterápico. Essa expressão aumentada de RRM2 também regula seletivamente a produção de trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) e trifosfato de desoxicitidina (dCTP), nucleotídeos vitais para células de glioblastoma que respondem a danos no DNA durante a quimioterapia. Além disso, a modelagem multidimensional de transcriptômica espacialmente resolvida e análise metabolômica em tecidos de pacientes revelou fortes correlações entre RRM2 e dGTP em tecidos de pacientes com glioblastoma.

"Sabe-se que RRM2 tem funções-chave para a síntese de DNA, mas estamos mostrando alguma seletividade para a síntese de dCTP e dGTP durante a quimioterapia que nunca foi mostrada antes", disse Ahmed.

Os pesquisadores também descobriram que o tratamento de camundongos com amostras de tumores de glioblastoma derivados de pacientes com o medicamento inibidor de RRM2 de segunda geração, Triapine, aumentou a eficácia da terapia com TMZ, que é aprovada pelo FDA para testes clínicos.

"A triapina é um agente penetrante da barreira hematoencefálica que é um inibidor de segunda geração para esta enzima, e a combinação com a terapia de temozolomida, pensamos, pode ser útil para superar a resistência; para ver como isso afeta os pacientes com glioblastoma recorrente, mas e, finalmente, levá-lo a pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado", disse Dixit.

Os pesquisadores estão agora organizando uma série de ensaios clínicos que avaliarão a eficácia do Triapine em pacientes com glioblastoma recorrente antes de serem submetidos à cirurgia.

As descobertas atuais também destacam um efeito de "gargalo" único que leva à resistência terapêutica em células de glioblastoma recorrentes e, de acordo com os pesquisadores, requer uma investigação mais aprofundada.

"Esse efeito de 'gargalo' pode fornecer uma janela de oportunidade para atingir o glioblastoma de forma mais eficaz, pois esses processos de seleção reduzem a heterogeneidade intertumoral. Achamos que isso nos ajudará a superar essa resistência à quimioterapia", disse Ahmed.

C. David James, PhD, Professor Emérito de Cirurgia Neurológica; Issam Ben-Sahra, PhD, professor assistente de Bioquímica e Genética Molecular; Jason Miska, PhD, professor assistente de cirurgia neurológica; e Shreya Budhiraja, um estudante de medicina do segundo ano, foram co-autores do estudo.