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May 17, 2023

Síntese diversa de α

Volume de comunicações da natureza

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4759 (2022) Citar este artigo

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Aminas e álcoois com um carbono α totalmente substituído são estruturas de grande valor na síntese orgânica e na descoberta de fármacos. Embora os métodos convencionais para esses motivos geralmente dependam de reações enantiosseletivas de formação de ligação carbono-carbono ou carbono-heteroátomo, um método assimétrico é desenvolvido aqui hidrosililando seletivamente um dos ésteres de ésteres a-amino e oximalônicos α-substituídos facilmente acessíveis. A dessimetrização é possibilitada por um conjunto de catalisadores de zinco dinucleares com ligantes tetradentados derivados de pipecolinol e pode acomodar um painel diverso de substituintes de heteroátomos, incluindo amidas secundárias, aminas terciárias e éteres de tamanhos diferentes. Os produtos de redução polifuncionalizados, por sua vez, forneceram abordagens rápidas para moléculas contendo nitrogênio e oxigênio enriquecidos, incluindo dipeptídeos, análogos de vitaminas e metabólitos naturais.

Aminas e álcoois com um carbono α tetrassubstituído são fragmentos estruturais predominantes em metabólitos naturais bioativos, incluindo alcalóides, policetídeos e terpenóides1,2. Esses carbonos totalmente substituídos também podem beneficiar a descoberta de medicamentos, trazendo maior diversidade estrutural e lipofilicidade, ao mesmo tempo em que bloqueiam a degradação enzimática indesejada3,4. Como resultado, esforços contínuos têm sido dedicados à construção de aminas α-terciárias e álcoois terciários, particularmente seus derivados polifuncionalizados como aminoácidos, hidroxiésteres e dióis, de maneira eficiente e estereosseletiva. Os métodos tradicionais para acessar esses motivos quirais geralmente dependem de reações de formação de ligação seletiva de face de substratos planares e intermediários, incluindo adição nucleofílica a cetonas ou iminas5,6,7,8, oxidação eletrofílica ou aminação9,10, reações de substituição de oxigênio ou nitrogênio -tendo nucleófilos11,12 e reações de rearranjo13 (Fig. 1a). Avanços recentes em metais de transição e catálise enzimática também permitiram a aminação assimétrica e a oxidação de ligações C‒H terciárias para gerar essas estruturas α-tetrasubstituídas14,15.

a Síntese de aminas α-terciárias quirais e álcoois terciários. Nu nucleófilo, E eletrófilo. b Dessimetrização redutora de ésteres amino e oximalônicos (este trabalho). A amina proquiral e os substratos de álcool da dessimetrização podem ser preparados de forma fácil e modular a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis 1–3. M metal, LG saindo do grupo.

Recentemente, realizamos a dessimetrização redutiva de ésteres malônicos totalmente carbono-16,17 e 18 substituídos por halogênio usando uma série de complexos dinucleares de zinco com um ligante tetradentado. Prevê-se que a inclusão de ésteres amino e oximalônicos neste paradigma de dessimetrização19,20 forneceria uma síntese rápida e diversificada de aminas α-terciárias enriquecidas e álcoois terciários, pois esses substratos diéster (4 e 5) podem ser preparados de forma rápida e modular a partir de ésteres amino, bromo e cetomalônicos baratos (1-3) por meio de reações fáceis de substituição e adição (Fig. 1b). No entanto, existem desafios adicionais associados a esses substratos contendo nitrogênio/oxigênio. Primeiro, ao contrário dos grupos alquil e aril inertes, os substituintes de nitrogênio/oxigênio coordenadores e/ou ácidos podem desativar o catalisador bimetálico contendo um centro de zinco ácido de Lewis e básico de Brønsted21. Em segundo lugar, como a enantiosseleção da dessimetrização se resume à diferença de tamanho entre dois substituintes α, um par de substituintes de carbono de tamanhos distintos (por exemplo, fenil vs metil) era frequentemente um pré-requisito para uma hidrosililação altamente estereosseletiva para estereocentros quaternários16,17. Comparativamente, um amplo escopo de ésteres amino e oximalônicos exigiria catalisadores para acomodar substituintes de heteroátomos de diversas formas e tamanhos, como éteres, amidas e alquilaminas, para contrastar diferentes cadeias laterais de carbono (isto é, substituintes de carbono pequeno versus substituintes de heteroátomo grande e vice-versa). versa). Em terceiro lugar, a aplicação sintética dos produtos de dessimetrização depende fortemente do potencial de derivatização dos substituintes de nitrogênio/oxigênio. Como resultado, a seleção de grupos protetores para aminas e álcoois que são robustos e podem ser removidos sob condições suaves não é trivial.