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May 18, 2023

Comparação um a um de célula

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 6394 (2023) Citar este artigo

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Com mais de 20 medicamentos modificados de poli (etileno glicol) (PEG) aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) no mercado, o PEG é o polímero padrão ouro em bioconjugação. O acoplamento melhora a estabilidade, eficiência e pode prolongar o tempo de circulação sanguínea de proteínas terapêuticas. Embora a PEGilação seja descrita como não tóxica e não imunogênica, os relatórios se acumulam com dados mostrando reações alérgicas ao PEG. Uma vez que o PEG não é aplicado apenas na terapêutica, mas também pode ser encontrado em alimentos e cosméticos, os anticorpos anti-PEG podem ocorrer mesmo sem tratamento médico. A hipersensibilidade ao PEG, portanto, pode levar a uma eficiência reduzida do medicamento, depuração sanguínea rápida e, em casos raros, reações anafiláticas. Portanto, encontrar alternativas para PEG é crucial. Neste estudo, apresentamos o poliglicerol linear (LPG) para bioconjugação como um polímero alternativo ao PEG. Relatamos a conjugação de LPG e PEG por click-química à glicoproteína eritropoietina (EPO), sintetizada em um sistema de síntese protéica livre de células eucarióticas. Além disso, foi avaliada a influência dos polímeros na estabilidade e atividade das EPOs em uma linha celular dependente do hormônio do crescimento. As características semelhantes de ambos os bioconjugados mostram que a LPGilação pode ser uma alternativa promissora à PEGilação.

EPO é conhecido como o hormônio que regula a produção de novos glóbulos vermelhos. A maioria das publicações recentes trata de novos achados sobre o mecanismo de ação da EPO na eritrocitose1, acidente vascular cerebral isquêmico2, anemia3, hipóxia4, angiogênese tumoral5 e doenças neurodegenerativas6. As variantes de EPO geneticamente modificadas chamam a atenção em particular. Os agentes estimulantes de eritropoetina (ESA) foram melhorados continuamente, começando com eritropoietina alfa e beta para variantes com meias-vidas mais longas, como darbepoetina alfa7 e PEGilado EPO (PEG-EPO8). PEG-EPO é conhecido por estimular a eritropoiese de forma mais eficaz em um intervalo de dosagem prolongado9. PEGylated EPO (Mircera®) obteve a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) em 2007 e é prescrito contra anemia associada a doenças renais10,11. Com base no sucesso da EPO PEGilada e de outros biofármacos, espera-se que o mercado mundial de drogas PEGiladas atinja US$ 10,5 bilhões em 202412. No entanto, um problema essencial surge com os biofármacos PEGilados: anticorpos direcionados ao PEG. O PEG é visto como um polímero biocompatível não tóxico e não imunogênico que está ligado a mais de 20 medicamentos à base de proteínas aprovados pela FDA13. Além disso, terapêuticas não protéicas, como vacinas de mRNA, contêm nanopartículas PEGiladas14. As proteínas, enzimas, peptídeos e nanopartículas modificadas por PEG são caracterizadas por maior solubilidade em água e estabilidade proteolítica, resultando em uma meia-vida estendida15. Embora avanços significativos tenham sido feitos, os sistemas PEGuilados ainda apresentam certas limitações que podem restringir seu uso generalizado. Essas limitações incluem o desenvolvimento de anticorpos anti-PEG após o uso repetido de substâncias PEGuiladas, reduzindo sua eficácia terapêutica e, em casos específicos, reações alérgicas graves como anafilaxia16. Um estudo de Yang et al. identificaram anticorpos anti-PEG em 72% das amostras contemporâneas usando um ensaio quantitativo competitivo de imunoabsorção enzimática17. Curiosamente, eles reconheceram que 50% das amostras de soro das décadas de 1970 a 1990 também possuíam anticorpos anti-PEG. Devido a ensaios novos e mais sensíveis, a detecção de anticorpos anti-PEG e reações imunogênicas associadas ocorre com mais frequência. Além disso, o uso de produtos diários como cosméticos, sabonetes e medicamentos também contendo PEG também pode afetar a presença de anticorpos anti-PEG pré-existentes18,19. Portanto, é essencial repensar o manuseio de drogas PEGiladas, começando com uma detecção confiável de anticorpos anti-PEG e uma adaptação precisa de terapias com moléculas PEGiladas. Além disso, muitos polímeros naturais e sintéticos têm sido estudados para substituir o PEG na extensão da meia-vida20,21,22,23. Neste contexto, o poliglicerol linear (LPG) representa um candidato promissor devido à sua estrutura e características semelhantes ao PEG24. O LPG e o PEG possuem um esqueleto de poliéter, embora o LPG carregue um grupo hidroxila em cada unidade de repetição, o que permite a introdução de porções de imobilização, direcionamento e marcação25,26. O GLP é altamente biocompatível e os ésteres de oligogliceróis com até 10 unidades de repetição foram aprovados pelo FDA como aditivos farmacêuticos e alimentares e estão disponíveis comercialmente há algumas décadas27,28. O LPG foi recentemente conjugado com sucesso a várias proteínas modelo por meio de diferentes químicas de conjugação, incluindo conjugação aleatória com albumina sérica bovina29, conjugação específica do local via cicloadição de azida-alcino catalisada por cobre (I) (CuAAC) para exenatida, conjugação N-terminal para interleucina30 e Anakinra31 e conjugação específica do local via cicloadição de azida-alcino promovida por cepa (SPAAC) para Interferon-α-2a32,33.