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Sep 24, 2023

Deutério na descoberta de medicamentos: progresso, oportunidades e desafios

Descoberta de medicamentos da Nature Reviews

Nature Reviews Drug Discovery (2023) Citar este artigo

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23 Altmétrica

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A substituição de um átomo de hidrogênio por seu isótopo pesado deutério implica a adição de um nêutron a uma molécula. Apesar de ser uma mudança sutil, essa modificação estrutural, conhecida como deuteração, pode melhorar o perfil farmacocinético e/ou de toxicidade dos medicamentos, traduzindo-se potencialmente em melhorias na eficácia e segurança em comparação com as contrapartes não deuteradas. Inicialmente, os esforços para explorar esse potencial levaram principalmente ao desenvolvimento de análogos deuterados de medicamentos comercializados por meio de uma abordagem de 'interruptor de deutério', como a deutetrabenazina, que se tornou o primeiro medicamento deuterado a receber a aprovação do FDA em 2017. Nos últimos anos, o o foco mudou para a aplicação da deuteração na descoberta de novos medicamentos, e a FDA aprovou o pioneiro medicamento deuterado deucravacitinib em 2022. Nesta revisão, destacamos os principais marcos no campo da deuteração na descoberta e desenvolvimento de medicamentos, enfatizando a química medicinal recente e instrutiva programas e discutir as oportunidades e obstáculos para os desenvolvedores de medicamentos, bem como as questões que ainda precisam ser abordadas.

Os químicos medicinais usam uma ampla gama de abordagens para otimizar a eficácia e a segurança de compostos de moléculas pequenas na descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Entre eles está o bioisosterismo, em que uma subestrutura é substituída por outra para melhorar uma ou mais propriedades do composto original, mantendo sua atividade biológica1. Por exemplo, a substituição de hidrogênio por deutério – indiscutivelmente a menor alteração química possível – pode ter um impacto substancial em várias características da droga. Acreditava-se inicialmente que a incorporação de deutério apenas aumentava a estabilidade metabólica de um composto, mas tornou-se evidente que o efeito dessa modificação pode ir muito além das simples melhorias farmacocinéticas (PK) para ter um grande impacto na eficácia e segurança do medicamento.

A incorporação de deutério em compostos de drogas começou no início dos anos 1960, quando dois trabalhos independentes sobre d2-tiramina2 e d3-morfina3 foram publicados, mas apenas alguns estudos acompanharam esse tópico nos anos subsequentes. No entanto, nas últimas duas décadas, a deuteração tem sido cada vez mais usada para potencialmente melhorar o perfil farmacocinético dos medicamentos comercializados — uma abordagem denominada 'interruptor de deutério', em analogia com o termo interruptor quiral4. Essa estratégia atraiu interesse comercial, com um punhado de empresas tendo a deuteração como sua principal tecnologia e vários acordos de licenciamento, fusões e aquisições ocorrendo no campo5. Tais investimentos levaram ao desenvolvimento do primeiro medicamento deuterado, a deuterabenazina, que foi aprovado pelo FDA em 2017. Esse análogo deuterado mostrou um perfil farmacocinético muito superior em comparação com a tetrabenazina não deuterada, um inibidor vesicular do transportador monoamina 2 aprovado em 2008 para o tratamento de coreia associada à doença de Huntington6, o que permitiu uma redução significativa na dose e frequência de administração.

A experiência pioneira com a deutetrabenazina abriu caminho para outros interruptores de deutério. Em 2021, o donafenib, resultado de uma mudança de deutério no inibidor multiquinase sorafenib, foi aprovado na China para carcinoma hepatocelular irressecável e atualmente está sendo desenvolvido para o tratamento de vários tipos de câncer7. Em particular, o donafenibe forneceu melhores propriedades farmacocinéticas, maior eficácia e efeitos adversos menos frequentes quando comparado diretamente com o sorafenibe em estudos clínicos. No mesmo ano, o derivado oral de remdesivir VV116 foi aprovado para tratamento de emergência de pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19) no Uzbequistão8. Nesse caso, a incorporação de deutério combinada com o desenho do pró-fármaco permitiu o desenvolvimento de um agente antiviral oralmente biodisponível com o mesmo mecanismo de ação do remdesivir.

No geral, a relevância clínica de uma abordagem potencial de troca de deutério é enfatizada pela existência de pelo menos 15 compostos sob investigação clínica. No entanto, o uso de deutério expandiu-se recentemente além da melhoria de medicamentos já comercializados para se tornar parte integrante do processo de descoberta de medicamentos, no qual é frequentemente usado em estágios iniciais para superar deficiências de PK. Deucravacitinibe, um inibidor alostérico de tirosina quinase 2 (TYK2) aprovado para psoríase em setembro de 2022, é o primeiro exemplo de um novo medicamento deuterado aprovado pela FDA. Aqui, a incorporação de deutério evita a formação de um metabólito não seletivo e preserva a especificidade requintada da droga original para TYK2 sobre as outras enzimas pertencentes à família Janus quinase (JAK)9. No momento, quatro novos compostos deuterados estão sob investigação clínica: BMS-986322 e BMS-986202 (ref. 10), candidatos de acompanhamento de deucravacitinib; deucrictibant, um antagonista do receptor de bradicinina B2 para ataques de angioedema hereditário11; e VX-984, um inibidor de DNA-proteína quinase para radiossensibilização em oncologia12.

5 (large DKIE), with a theoretical upper limit of 9 (ref. 28). Secondary isotope effects from adjacent atoms can affect the cleavage rate as well, although to a lesser extent. However, given that in certain contexts DKIEs accumulate and isotopic substitutions influence cleavage even from a long distance in the molecule (that is, distal DKIE)29, DKIEs might reach significant values and slow down the rate of bond cleavage, with a profound impact on pure chemical as well as enzyme-catalysed processes, and can therefore be capitalized upon to improve drug profiles from different perspectives (Fig. 2)./p>2, a valuable strategy to decrease the rate of AO-catalysed oxidations might rely on the deuteration at the sp2 carbon adjacent to a nitrogen atom177, shown at the top of the figure./p>2 µM). As a result, the HdAc vaccine displayed a greater efficacy in two murine behavioural models (that is, hot plate antinociception and tail-flick assays) than HAc. The authors ruled out that their results may have been due to differences in terms of stability towards aqueous hydrolysis, consistent with the fact that hydrolytic transformations are devoid of DKIE. However, the exact mechanism responsible for the boost in the immune response by the HdAc vaccine remains to be determined./p>50 μM; Fig. 3). Unfortunately, the compound underwent an N-dealkylation reaction, forming metabolite 3 that showed a significant drop in selectivity (TYK2 IC50 42 nM; JAK1 IC50 43 nM; JAK2 IC50 18 nM; Fig. 3). Indeed, the presence of the methylamide has a pivotal role in conferring specificity for TYK2 as it fits a unique ‘alanine pocket’, whereas it is not tolerated by other kinases with larger residues. Incorporation of three D atoms shunted the metabolism away from the methylamide, avoided the formation of the non-selective metabolite and led to the discovery of compound 4 (Fig. 3), which is equally potent and selective but more stable than 2 in terms of oxidative metabolism of the N-methylamide. A late-stage optimization eventually led to deucravacitinib, a potent and oral inhibitor of the TYK2 pseudokinase domain (TYK2 JH2 IC50 0.2 nM; Ki 0.02 nM), displaying high selectivity over other kinases (>10,000 nM)9, with the only exception being JAK1 (JAK1 JH2 IC50 1 nM; Ki 0.33 nM). The in vitro selectivity for TYK2 over other isoforms is supported by clinical data demonstrating that deucravacitinib given at therapeutic doses does not cause any meaningful treatment-related laboratory abnormalities usually seen with JAK1/2/3 inhibitors (for example, decrease in haemoglobin or neutrophil number, or altered platelet homeostasis)121./p>98%) and on a scale large enough to supply the market. Indeed, suboptimal isotopic purity of reagents and low-efficiency labelling reactions can result in under-deuteration of APIs, requiring extra steps, reiteration of the deuteration process and/or the use of deuterated solvents to prevent H to D exchange. Moreover, process chemists have to devise specific conditions to prevent over-deuteration at sites other than the soft spot or the generation of isotopologue impurities. In general, deuterated reagents cost more than non-deuterated reagents, and other deuterated building blocks may not be commercially available and may require specialized procedures, which can add costs and difficulty to the synthesis. It follows that the manufacturing costs for deuterated APIs are higher than for non-deuterated APIs, and in some instances the synthesis of a deuterated drug may not be financially sustainable. The challenges are not only synthetic but also analytical, as common spectroscopic techniques used to characterize organic compounds (liquid chromatography–mass spectrometry (LC/MS) and NMR) are insufficient to measure the precise location and quantity of deuterium in isotopic product mixtures. A less common method that can assist this determination is molecular rotational resonance (MRR)150, a technique that has not been fully adapted yet./p>